Gran ejemplo representativo de las casas de la nobleza española de la segunda mitad del siglo XV. Este edificio de finales del s.XV recibe dicho nombre en referencia a una de sus antiguas moradoras, doña María Rodríguez de Monroy. En el solar donde estuvo la verdadera casa edificaron sus descendientes otra hacia 1485, de la que queda tan solo la fachada, ligeramente alterada por un balcón con decoración heráldica y vegetal que se abrió posteriormente. Tiene un amplio portalón de entrada dominada por un arco de medio punto con grandes dovelas de cuyos salmeres nace un alfiz de líneas quebradas que rodea los escudos, el balcón y la toza de piedra labrada que está sobre el balcón. Está decorado a todo lo largo por bolas, ornamentación muy usada en la época de Isabel la Católica. La toza de piedra está trabajada con adornos de cardinas naturalistas.
El escudo principal está sobre el balcón y lleva muebles heráldicos de Enríquez de Sevilla, linaje al que pertenecía la famlia, emparentado con los reyes de Castilla; destaca la importancia de este escudo por la profusa decoración que lo rodea. En línea con el balcón el de la izquierda lleva las armas de los Monroy, las mismas que pertenecieron a doña María y el de la derecha, las de los Maldonado artífices del inmueble.
Tiene la casa un amplio zaguán (entrada inmediata a la puerta de la calle) y una escalera no muy grande que corresponden a alteraciones hechas en el siglo XVII. Durante bastantes años del siglo XX la casa acogió las dependencias del Centro Farmacéutico Salmantino y también fue liceo escolar a principios del siglo XX.
En el año 1465 ocurrió en Salamanca un trágico suceso. En el juego de pelota hubo una disputa entre los hermanos Manzano y los hermanos Enríquez, hijos de doña María. La discusión se enzarzó y los Manzano mataron al hijo menor de doña María; temiendo la venganza del hermano mayor, lo esperaron escondidos y le dieron muerte también, huyendo de la ciudad. Al enterarse del suceso, la madre de éstos, persiguió a los asesinos de sus hijos hasta encontrarlos en una posada en la ciudad de Viseu en Portugal. Allí sus hombres los prendieron y los ejecutaron. Doña María mandó que les decapitasen después de muertos y regresó a su casa con las cabezas, que depositó en las tumbas de sus hijos enterrados en la iglesia de santo Tomé.
Este hecho enzarzó los ánimos; la ciudad se dividió en dos bandos, el llamado de San Benito, alrededor de la familia de los Manzano y el de Santo Tomé, encabezado por los Enríquez, y la rivalidad no terminó hasta que intervino el fraile Juan de Sahagún y consiguió apaciguar los ánimos y terminar con la guerra de los bandos.
